Deux ans après que le Commandant Shepard ait repoussé l'invasion des Moissonneurs qui désiraient annihiler toute vie organique, un nouvel ennemi mystérieux est apparu.
Aux frontières de l'espace connu, quelque chose fait silencieusement disparaître des colonies humaines entières. Shepard doit maintenant travailler avec Cerberus, une impitoyable organisation prête à tout pour la survie de l'espèce humaine.
Pour tenter d'accomplir sa périlleuse mission, Shepard va devoir recruter les meilleurs (mais aussi les pires) combattants de la galaxie et commander le plus puissant vaisseau jamais crée.
